醫學鏡界 / 待分類 / 抗生素是如何被認識的?

分享

   

【香港客戶和集運的問題】抗生素是如何被認識的?

2020-09-03  醫學鏡界

抗生素是微生物學史上最偉大的成就之一,發現它們的故事也是其歷史中極具啓發性的篇章。現代泌尿外科之父的Hugh Hampton Young休·揚是歷史真正意義上的第一泌尿外科醫生。他開創了泌尿外科的新紀元。在休·揚的時代,抗生素幾乎不存在,他引進了用紅汞代替碘酒,手術時消毒皮膚以減少刺激。當時最常用的方法是用汞化合物來擦洗手,這些方法也用在約翰·霍普金斯醫學院的外科領域。休·揚博士推廣使用紅汞做為防腐劑和和全身抗菌劑。但當他的妻子貝西患有草綠色鏈球菌敗血症時,他用靜脈注射汞劑,試圖治好她的病,不幸的是,她死於了輸血反應。

外科的無菌術解決了切口的污染問題,但並沒有解決敗血症的問題。直到青黴素的發現及臨牀應用成功,開創了醫療科學的新紀元,被譽為奇蹟藥物,被看作為第二次世界大戰中堪與原子彈和雷達並駕齊驅的武器。青黴素的發現者是是英國細菌學家弗萊明。

188186弗萊明出生於蘇格蘭基馬爾諾克附近的一個小村子裏。大學畢業後,弗萊明以優異的成績留校任教,並在該學院校長、著名細菌學家賴特領導下,致力於廣泛的細菌學研究。雖然他和賴特的性格不同,但弗萊明總是謙虛地嚮導師學習,他們密切合作了40年之久。弗萊明跟隨賴特從事痘苗治療和預防傳染病的研究,他堅持實踐賴特關於通過接種疫苗防止細菌傳染的免疫學説。弗萊明在其早年的醫學科學生涯中就十分注意血液的天然抑菌作用,並對防腐劑也進行了研究。

第一次世界大戰爆發後,弗萊明以中尉軍銜參加了英國皇家軍醫部隊,在賴特上校的領導下,在布洛涅創傷研究實驗室工作。當時,那些用於避免傷口感染的藥物都不符合他的要求,雖然這些藥物外用時能夠使傷口消毒,但是當它一旦進入血管,很快就會破壞血細胞。因此,他希望能找到一種既能幫助身體產生防禦作用,但又不會使身體受到損害的物質。他發表了《化學和生理抗菌劑在膿毒性創傷中的作用》等文。由於他成績顯著,到戰爭快結束時,已晉升為上校。戰後,弗萊明回到聖瑪麗醫學院,繼續從事他的醫學科學研究,放棄了到蘇格蘭行醫的優厚待遇,全心致力於研究能殺死使傷口感染髮生危險的病菌的藥物。1922年,他在動物組織和分泌物中發現了一種能夠溶菌的物質,他把這種淡黃色的、可溶解菌落的粘液命名為溶菌酶,寫了題為《關於在組織和分泌液中發現一種值得注意的溶解成分》的論文。後來,在實驗室裏,他得到了這種溶菌酶的結晶體。因為溶菌酶在對某些革蘭氏陽性菌的細胞壁具有特異性破壞作用,所以它在細菌細胞學的研究中,很有價值。然而,由於溶菌酶來源有限,而且對致病病菌沒有抑制作用,所以儘管弗萊明進行了多年的研究,始終未能成為實際應用的藥物。於是,弗萊明就暫時停止了這個研究課題。但是,在長期研究溶菌酶的過程中,弗萊明建立了一系列測定抑菌特性的技術。

    1928年夏季的一天,在倫敦大學聖瑪麗醫學院的實驗室裏,弗萊明像往常一樣,從事着他的課題研究——機體中防禦園子(特別是白細胞)抵抗葡萄球菌導致病因子的作用機理。為了研究葡萄球菌,他全身心地撲在實驗室,常常工作到深夜,仔細觀察這些細菌在培養過程中的變化,研究影響這些變化的條件。每次,當他打開培養皿的蓋子,取出裏面的細菌,放在玻璃片上,準備拿到顯微鏡下觀察時,空氣中飄浮的微生物——細菌或黴菌,常常乘機飄落到培養皿裏。這些外來的微生物在培皿中繁殖,經常妨礙正常的實驗,弗萊明很是討厭這些不速之客這天,弗萊明正準備用顯微鏡觀察從培養皿中取出的葡萄球菌時,突然發現了一個特殊現象:在原來長了很多金黃色葡萄球菌菌落的培養皿裏,長出了一種來自空氣中的青綠色的黴菌菌落,並已開始繁殖。更令他驚奇的是,在這個青綠色黴菌菌落周圍,原來培植的葡萄球菌菌落全被溶解了,而離得較遠的葡萄球菌則完好無損。弗萊明立即意識到這個青綠色的黴菌可能分泌了一種能夠裂解葡萄球茵的物質,而這種物質可能正是他多年來夢寐以求的自然抗菌物質。  弗萊明對這種青綠色的黴菌產生了極大的興趣,他對這個偶然發現的奇特現象作了詳盡的記錄,小心翼翼地把這些不速之客從培養皿中分離出來,培養在液體培養基中,讓它們迅速繁殖。
  
弗萊明把這種青綠色的黴茵稱作青黴菌,他從青黴菌吞食頑固的葡萄球菌這一事實出發,推斷青黴菌分泌了一種極強的殺菌物質,正是這種可以擴散的物質,消滅了周圍的葡萄球菌。通過實驗,他作了值得注意的觀察:當培養皿整個平面被葡萄球菌佈滿時,青黴菌周圍仍舊沒有任何細菌。這就説明:青黴菌阻止了細菌的蔓延,並且把它們加以消滅。弗萊明想:如果能把青黴菌的分泌物提取出來,該多好啊!他馬上動手進行實驗。首先他把青黴菌接種到肉湯培養液中,讓它旺盛地繁殖,然後,把長滿青黴菌的液體小心謹慎地過濾出來,得到一小瓶澄清的濾液。弗萊明將這種濾液滴進長滿葡萄球菌的培養皿裏。幾個小時以後,原來長勢繁茂的葡萄球菌統統被殺死了。
   
弗萊明的發現和實驗使實驗室的同事們都很興奮。弗萊明進一步進行實驗研究,他利用了以前在研究溶菌酶過程中建立起來的測定技術,將這種濾液用水稀釋,重新做實驗,鑑定了這種培養液對各種致病菌的抑制性狀。結果表明:11000濃度的培養液仍可抑制葡萄球菌的生長,而當時著名的消毒劑石炭酸在1300的濃度時就失去了抑菌作用。弗萊明又取來兇惡異常的鏈球菌進行測試,結果1100的培養液就致它們於死地。弗萊明將這種抗菌物質命名為青黴素,因為產生這種物質的是青黴菌(後來經過鑑定,這個產生菌是特異青黴)。這就是青黴素的發現。
  
弗萊明偶然發現青黴素的故事,眾人皆知。但人們不一定都知道弗萊明的敏鋭觀察力和認真的思考,以及體會到在科學管理上允許科學家以一定的時間和精力從事科研計劃之外摸索的必要性。從歷史的觀點來看,弗萊明發現青黴素並不是他的偶然奇遇,而是由於他嚴密的科學工作態度和前輩學者們多年累積的經驗給予他莫大的啓示。那麼在當時完全有條件進行動物試驗,以確定青黴素療效的情況下,為什麼弗萊明發現青黴素後,沒有對其進一步探討?有人説因為他是細菌學家,缺乏化學家的協作對青黴素進一步純化,但這並不是青黴素故事的真相。其真正原因是受到當時科學思想的阻礙,即認為動物試驗結果不能反映在人體內所發生的情況,或者説以動物試驗結果來指導人的醫學實踐是不可靠的。這個錯誤思想控制着弗萊明所在的研究室,由於這個框框,青黴素被埋沒了10年。在這10年中青黴素的應用僅作為一種選擇培養基來培養百日咳桿菌。


   
進一步推動抗生素髮展的是牛津大學病理學教授弗洛裏(Florey )。他在1938-1939年對已知的由微生物產生的抗生物質進行了系統的研究。弗萊明的青黴素是最引起他注意的物質之一。幸運的是弗洛裏得到了以錢恩(Ernest Chain)為首的一批優秀化學家的幫助,很快就能對青黴菌培養物中的活性物質青黴素進行提取和純化,到1940年已經制備了純度可滿足人體肌肉注射的製品。在首次臨牀試驗中,雖然青黴素的用量很少,但療效卻非常驚人。人們再也不懷疑青黴素是空前有效的抗細菌藥物,它使感染性疾病的治療得以發生巨大的變革。其時正值第二次世界大戰期間,青黴素的大規模生產成為燃眉之急,在英美科學家的協作攻關下,其大規模生產所存在的技術問題逐步得以解決。於是在短短一年中青黴素便已商品化,而且產量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素,在第二次世界大戰期間,使成千上萬受死亡威脅的生命得以倖存。青黴素就成為第一個作為治療藥物應用於臨牀的抗生素。

1945年,弗萊明同弗洛裏、錢恩一起榮獲諾貝爾醫學及生理學獎。弗萊明成為許多科學協會的名譽成員,18所大學授予他名譽博士學位,他以前工作的地方,現今叫賴特一弗萊明微生物研究所。

青黴素的歷史漫長又曲折,像是一幕由黑暗走向光明,充滿嘆息和驚喜的長劇,它是人類征服自然歷史的具體而微,標誌着人類正在走出幾百萬年來細菌一直投射在我們心頭的恐怖陰影。磺胺的故事短暫卻充滿戲劇性。它明快的開端,使人類探索青黴素的歷史顯得更為漫長,它的曲折過程充滿着人類的愚昧和瘋狂,然後,以一個黯淡的結局收場。磺胺化合物(Sulfanilamides)是一類有着相似結構的化合物的總稱。1930年以前,雖然有零星的研究表明有些磺胺化合物能影響某些鏈球菌的生長,很長時間以來,它都只是作為染料在紡織工業中廣泛使用。也許因為第一次世界大戰給德國帶來的巨大創傷(一戰德意志帝國死亡士兵數居首),德國工業巨頭法本公司(IG.Farben)意識到磺胺化合物可能潛藏的巨大軍事以及經濟價值,成立了由德國細菌生理學家格哈德·多馬克(Gerhard·Domagk)和化學家約瑟夫·克萊爾(Josef·Klarer)領導的實驗室,開始了磺胺的專項研究。
   
磺胺化合物有很多種,其中具有抗菌性能的其實並不多。1932年,多馬克將目標對準了百浪多息(Prontosil)。接下來的數年中,他們發現百浪多息不僅能控制丹毒等疾病,還能奇蹟般地治療一系列曾經無法挽救的感染病例,包括葡萄球菌敗血症——一戰戰場上最兇惡的殺手,也是不久以後害死白求恩醫生的元兇。而此時,弗萊明爵士的發現,還在紙堆裏沉睡着。1935年,多馬克公佈了他們的研究成果,後續臨牀研究表明磺胺具有廣泛的抗菌範圍,能控制一系列細菌導致的感染性疾病。百浪多息因此成為人類首次發現併合成的抗菌藥物。在征服細菌的戰鬥年表上,多馬克的發現意味着人類的第一波攻擊已經開始了。

瓦克斯曼(Waksman1888-1978,1952年諾貝爾獎獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他和他的學生Dubos等拋棄了傳統的靠碰巧來分離抗生素的方法,開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。並於1942年,首先給抗生素下了一個明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產生的,具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學物質。在他和他的研究小組對土壤中的微生物區系研究多年後,1944年發現了一種新抗生素-鏈黴素,它是由灰色鏈黴菌產生的。在當時看來,它是青黴素一種非常理想的補充。青黴素作用於革蘭氏陽性菌,鏈黴素則作用於革蘭氏陰性菌以及青黴素無效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無交叉抗藥性。因此,在用於治療時萬一出現了抗藥菌株,兩種抗生素彼此交替使用上述微生物就會成為敏感菌株。鏈黴素發現的更重要的意義是它改變了結核病的預後。採用鏈黴素乃是結核病治療中的一場革命。它宣告了無特殊治療只能靠卧牀靜養和一般支持治療的結核病治療時代的結束。由於已經有了青黴素的生產經驗和設備,很快即能大量生產,鏈黴素迅速成為風靡一時的另一類重要的抗生素。同時也極大地鼓舞了人們研究抗生素的信心。

    0條評論

    發表

    請遵守用户 評論公約

    類似文章 更多
    喜歡該文的人也喜歡 更多

    ×
    ×

    ¥.00

    微信或支付寶掃碼支付:

    開通即同意《個圖VIP服務協議》

    全部>>